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在大约4000多年前的上古时代，就有三苗人活动于今敦煌一带，到商、西周、春秋时期，有总称为羌的游牧部落，因部落战争中失败迁徙到这里。随后有戎、月氏、乌孙、匈奴等古老民族相继驻牧于此。当时的月氏人是一个有"控弦十万"的强大部族，他们赶走了乌孙人，称霸河西。西汉文帝时（约公元前174年前后），匈奴闯入河西，打败了大月氏，迫使大月氏人西迁，至此河西一带被匈奴人占据。强大的匈奴对河西的残酷掠夺，破坏了各民族的友好往来，割断了西域同内地的联系，对西汉王朝构成了严重威胁。当时，汉政权尚未巩固，无力抵御匈奴的侵扰，西汉政权对匈奴只能采取和亲政策，求得暂时稳定。经过半个多世纪的休养生息，汉武帝即位后，汉王朝对匈奴展开了大规模的战争。公元前27年，派大将卫青率大军出山西云中，与匈奴展开了河南之战（河套以南），击败匈奴白羊王、楼烦王，收复了河西以南的地方，取得了一系列胜利，解除了匈奴对西汉王朝的直接威胁。公元前121年，汉武帝又派青年将军霍去病，率精良骑兵万余人，从陇西出发进攻盘据河西的匈奴昆邪王，休屠王，大获全胜。这次战争不仅生擒了昆邪王的儿子、相国，还缴获了匈奴的"祭天金人"（金铸佛像），汉武帝把"祭天金人"供奉在陕西凤翔的甘泉宫。敦煌莫高窟323窟北壁上的壁画说的就是这段故事。后霍去病又在张骞等人的策应下，率兵涉过居延水，直抵祁连山，给河西一带匈奴以毁灭性打击。在强大的军事压力下，河西的匈奴王子、昆邪王、休屠王率4万军众向西汉王朝请降，至此广袤的河西地区全部归入西汉王朝的版图。
匈奴投降后，汉武帝推行了一系列特殊的政治、经济、军事政策巩固胜利成果。公元前121年，西汉王朝在河西置武威、酒泉两郡；公元前111年，又设敦煌、张掖两郡，并建阳关、玉门关，史称"列四郡，据两关"。从此，西汉王朝完成了对河西的行政建制，打开了通往西域的门户。公元前60年（汉宣帝神爵2年），设立了西域都护府，管辖从阳关、玉门关以西到巴尔喀什湖以东广大地区。西域都护府的建立是西域地区正式归属西汉王朝的标志，从此，中西交通畅通无阻，酒泉成为丝绸之路上重要门户。
东汉初，北匈奴趁汉王朝内部战乱之际，又抢占了西域的大部分地区，丝绸之路又被割断。公元73年（汉明帝永平15年），东汉王朝派窦固从酒泉出征，击败了北匈奴呼衍王，又一次打开了通往西域的大门。著名外交家班超出使西域，恢复了汉朝与西域各国的友好往来，并重建了西域都护府。从此，中西贸易畅通，往来频繁，丝绸之路进入了鼎盛时期。
三国时期，酒泉及河西一带归曹魏统治。西晋南北朝时，中原发生"八王之乱"，战事频繁，民不聊生；但河西一带，相对安定，中原的部分名儒硕学，富商大贾为躲避战乱，来到河西，促进了河西经济繁荣、文化发展，酒泉、敦煌一带百姓殷富，文教兴盛，民族融合。酒泉、敦煌成为"五凉时期"河西地区的政治、经济、文化中心，其中西凉王国先建都敦煌，后迁都酒泉。西凉王国国王李？保？是有名的政治家和文学家，他的墓就在酒泉。
隋朝时期，河西地区仍然是中西贸易的主要通道，隋炀帝专门派大臣裴距驻镇酒泉，经营河西，发展商贸。
唐代建中二年（公元781年），吐蕃乘安史之乱侵入河西，统治酒泉近190年。大中年间，沙州（今敦煌）人张仪潮乘吐蕃内乱，组织武装起义，河西又重新归唐。
宋代的酒泉、敦煌被西夏所占据。北宋时，党项族在我国西北地区崛起，其首领李元昊称帝，建立了西夏政权。由于西夏统治者重视经济发展，使河西地区政治、经济、文化、艺术达到了"与中州无殊"的地步。
元帝国建立时，由于长期战乱的影响，肃州（酒泉）、沙州（敦煌）两州百姓不过万余人，后蒙古人大量拥入河西，增加了社会生产力，酒泉、敦煌再度繁荣。世界著名旅行家马可？波罗就是在这一时期沿丝绸之路，经酒泉漫游了中国各大城市，并在中国做官十七年，著有《马可？波罗行纪》。
明太祖朱元璋于洪武5年（公元1372年）派征虏将军冯胜，率兵分三路出塞西进，大破河西的元军，首筑嘉峪关，置瓜、沙两州于关外，肃州成为西北边陲的第一重镇，扼守中西交通的锁钥。
清时，酒泉地方建制沿袭明制，兴屯田、广移民、修学宫、建书院。经过30余年整治，肃州文教兴盛，社会安定。
辛亥革命爆发后，酒泉废除了清朝专制时期的总督以及镇、道、府、州等建制，建立了共和体制的省县制，将原来的安肃道划为酒泉、玉门、安西、金塔、高台、鼎新7县市。1949年9月25日，酒泉和平解放，从此进入了社会主义革命和社会主义建设新的历史时期。 | 
